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胃肠道间质瘤
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胃肠道间质瘤
胃肠道间质瘤(GIST)属于间叶源性肿瘤的分支的一种肿瘤。在胃肠道肿瘤中相对少见,发病率约为14.5例/100万人,尸解为20例/100万人。我国GIST患者约有3万人。细胞形态为梭形细胞型,上皮样细胞型,梭形细胞与上皮样细胞交叉性。大部分的肿瘤显示C-KIT基因突变或者PDGFR基因突变。大部分的肿瘤免疫组化主要为CD117阳性,CD34阳性。
在早期,GIST是可治的,交界性的GIST常常可以治愈。通常生长缓慢,复发转移的危险与原发肿瘤的大小和恶性程度有关。
危险因素
尚不十分明了。可能与胃体和肠道的长期溃疡有关。
普查
没有有效的普查方法。
常见症状和体征
病程在早期较为隐秘,多无特异性症状。初次确诊时有15%-50%的GIST患者已进入晚期。并且15%的GIST患者已经有了转移。
GIST的种类
胃肠道GIST:肿瘤生长在食道(少见),胃体,十二指肠,空肠,小肠,结肠(少见)和直肠,且往器官的腔外生长。
胃肠道外GIST:肿瘤生长在大网膜,肠系膜,后腹膜。该肿瘤预后较差。
特殊性GIST:肿瘤患者同时患有脂肪瘤(神经性纤维瘤)以及未婚前的少男、少女。他们共同点是C-KIT和PDGFR基因为野生型。格列卫对其效果极差。预后状况根据恶性程度所决定。
GIST的特性
一般不会转移至淋巴结。
原发部位可能会有复发现象。
种植转移一般在腹腔内、大网膜、肠系膜、后腹膜。
血道转移一般在肝脏。
一般很少有骨转移现象,浸润至骨头的现象常有。
一般不会转移到肺部,只有年轻的女孩(特殊性GIST)肺部会有软骨瘤出现。
诊断
体格检查
大便隐血,便血,呕血。
消瘦。
腹胀,腹部包块和肝脏肿大。
血液检查
贫血。
内皮血管生长因子(VEGF)数值升高。
影像
胃镜和超声内镜检测肿瘤占位。
腹部CT和MRI(磁共振)或彩色B超扫描检测腹部肿瘤和肝转移肿瘤占位。
全身EPT检测肿瘤占位。
活检
如果需要时,行腹腔活检和肝活检。
基因检测
C-KIT基因和PDGFR基因的检测。
(一)临床1期:(第一次手术)恶性指标:
1、镜下肿瘤形态学恶性指标
淋巴结转移;血管浸润;脂肪浸润;神经浸润;粘膜浸润;脉管有瘤栓,肿瘤》10公分。
    2、镜下细胞形态学恶性指标
核分裂》10个/50HPF;肌层浸润;肿瘤性坏死;围绕血管呈簇状生长;明显异型。
3、基因检测恶性指标
纯合性突变。

(二)临床2期转移恶性指标:
    1、第一次手术肿瘤破裂出血的。
    2、临床1期后复发转移肝脏的;
    3、第一次手术就有肝脏转移灶。
    4、临床1期后复发转移腹腔的;
    5、第一次手术就有腹腔转移灶的;
    6、未能手术且有腹腔或者有肝脏转移灶的;
    7、有大量腹水,且有腹腔或者有肝脏转移灶的。

间质瘤的分期
    1期a—良性间质瘤。五年复发转移率0。
    1期b—交界性间质瘤。五年复发转移率10%。

    II期a--低度恶性间质瘤。临床1期:恶性指标1个。五年复发转移率22%。
    II期b—低度恶性间质瘤。临床1期:恶性指标2个。五年复发转移率40%。

    III期a—中度恶性间质瘤。临床1期:恶性指标3个。五年复发转移率56%。
    III期b—中度恶性间质瘤。临床1期:恶性指标4个。五年复发转移率78%。

    Ⅳ期a—高度恶性间质瘤。临床1期恶性指标5—6个。100%复发转移。
    Ⅳ期b—高度恶性间质瘤。临床1期恶性指标7个以上。或者临床2期转移恶性指标—1。
    Ⅳ期c—高度恶性间质瘤。临床2期转移恶性指标—2。
    Ⅳ期d—高度恶性间质瘤。临床2期转移恶性指标—3。
    Ⅳ期e—高度恶性间质瘤。临床2期转移恶性指标—4。
    Ⅳ期f—高度恶性间质瘤。临床2期转移恶性指标—5。
    Ⅳ期j—高度恶性间质瘤。临床2期转移恶性指标—6。
    Ⅳ期r—高度恶性间质瘤。临床2期转移恶性指标—7。
治疗原则
胃肠道间质瘤正确治疗方法是手术+服用药物。
腹腔出现复发转移灶,应该先手术,后吃药。
外科治疗   随着肿瘤的进展,GIST常可造成肠梗阻和出血等并发症,因此,无论GIST有无远处转移都应手术切除。
标准的手术切除范围应包括切除肿瘤、肿瘤所在部位肠段以及全部肿瘤引流区域淋巴结。由于需要切除该肠段主要的供血血管,即使在肿瘤体积或者连接蒂较小的情况下,常常也要切除边界各2公分以上的肠管。胃部的切除可以采取锥型切除或者部分切除的方式,整个切除过程比较容易和比较安全,规定出了清楚的手术切除边界,可彻底地切除肿瘤组织。最后将肠段的两端缝合,重建肠管通路,这在医学上称为吻合。
微创手术   不适应GIST腹腔肿瘤的治疗。因为GIST肿瘤容易破裂,造成腹腔散播种植转移。
放射治疗   对GIST来说均不敏感,效果不佳。
化学治疗   对GIST来说均不敏感,效果不佳,只有5%的疗效。
微创消融术   质子刀,伽傌刀,射频消融,射波刀,X刀,氩氦刀,微波消融等等对杀死GIST肿瘤有一定的效果。肝脏内肿瘤手术和消融术的治疗,属于过度治疗(减瘤术除外),因为服用药物能使肿瘤完全消失。
肿瘤分子靶向治疗   口服药物
1、格列卫,GIivec,伊马替尼
格列卫-目前适应症:慢性髓性白血病(CML)、胃肠道间质瘤。用于治疗不能切除、或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤(GIST),C-KIT基因突变者的成人患者。
治病机理:PDGFR,C-KIT,即:血小板衍生生长因子,C-KIT基因。
格列卫的靶点只要是针对C-KIT阳性者(并非是CD117阳性者)。C-KIT基因未突变者(野生型),效果极差,为原发性耐药;11外显子突变者,效果好,但是,抗药性在2-5年左右;9外显子突变者,有效果,抗药性在2年以内。
PDGFR基因突变者,12外显子突变者,效果差,抗药性在2年以内。18外显子突变者为原发性耐药。
格列卫针对性强,效果显著。副作用能耐受,但是有抗药性,从而控制了患者的服药时间,不宜过早服用。
目前广东省,福建省,海南省,山东省,陕西省,新疆,杭州市已进入医保。预计近年内,国家将进入医保。
其他区域目前诺华公司销售是买3送9,与慈善援助项目配合。  72000元一年。
2、索坦-舒尼替尼,SV-11248
索坦-目前适应症:肾癌。胃肠道间质瘤。用于伊马替尼治疗失败或不能耐受的胃肠道间质瘤(GIST)。
治病机理:PDGFR,C-KIT,VEGFR,即:血小板衍生生长因子,CD117阳性,血管内皮生长因子受体。
副作用严重,但有间隔期,可以暂时缓冲。治疗GIST,有抗药性,有效控制肿瘤数个月。因为有VEGF机理,实体肿瘤都有效果。
辉瑞公司目前销售是买两送终生。(约104800元)-与慈善援助项目配合。
3多吉美-索拉非尼
多吉美-目前适应症:肾癌、肝癌。
治病机理:VEGFR.即:血管内皮生长因子受体。
副作用略高。治疗GIST,有抗药性,有效控制肿瘤数个月。因为有VEGF,实体肿瘤都有效果。
美国主持临床试验中,开始将索拉非尼及舒尼替尼耐药,KIT表达阳性,不可切除的胃肠道间质瘤(GIST)。该研究结果提示安全有效。
4、沙利度胺-反应停,医保甲类药。
治病机理:VEGF.即:血管内皮生长因子。
国外正在临床中。
副作用呈量递増,20粒/日以上,难耐受。因为有VEGF,实体肿瘤都有效果。但是用量很难上去,最高用量32粒/日。疼痛,睡眠差,免疫抑制也有一定效果。
5、海唯口服液和海唯胶囊
海唯口服液和海唯胶囊-食字号。适应症:实体瘤
治病机理:VEGF,BFGF,即:血管内皮生长因子(原料是人内皮抑素基因)。纤维母细胞生长因子。
治疗GIST,它不但没有抗药性。而且没有副作用,可以无限制地长期服用。而且对实体肿瘤都有效果。
我2002年2月使用至今。一次肝转移,三次肝内复发,加大剂量使用。都被控制住了。
6、印度维娜特-VEENAT
治病机理:无法查证。
个人观点:非正规渠道的仿制药。效果不一样。
7、尼洛替尼-AMN107,格列卫第两代。 
治病机理不清楚。
目前适应症:慢性髓性白血病(CML)。胃肠道间质瘤(临床中)。
国内有销售:36000元/月
GIST的分期治疗
Ia期,Ib期
非恶性间质瘤。
手术基本治愈。手术后不需要服用药物,等待肿瘤复发转移以后再进行药物治疗。服用复合多糖提高体内与抗肿瘤的免疫力,延长无瘤生存期。
五年生存率   100%
II a  IIb
低度恶性间质瘤。
II期 a五年复发率22%,II期b五年复发率40%。
手术后暂时不需要服用药物,定期检查,等待肿瘤复发转移以后再进行药物治疗。服用复合多糖提高体内与抗肿瘤的免疫力,延长无瘤生存期。
IIIa期  IIIb期
中度恶性间质瘤。
IIIa期五年复发转移率56%。IIIb期五年复发转移率78%。
手术后可以预防性服用药物一年。定期检查,等待肿瘤复发转移以后再继续进行药物治疗。服用复合多糖提高体内与抗肿瘤的免疫力,延长无瘤生存期。
Ⅳ期
高度恶性间质瘤
手术后一个月以后终身服用药物治疗,直至产生耐药性。
复发转移的胃肠道间质瘤
终身服用药物治疗,直至产生耐药性。
肝脏转移的肿瘤<5CM,可以服用海唯口服液,因其没有抗药性,可以终身治疗。
腹腔内复发转移的肿瘤,采取先手术,后吃药。
部位不是在在腹腔,肝脏以及原发地。应该考虑是否第二原发肿瘤。
随访
治疗以后,为了及早发现复发转移病灶,必须定期随访。其内容包括:
每隔3-6个月,病史和体格检查。(CT,磁共振,彩超,肝肾功能)
连续3-5年,每隔6-12个月体格检查。(CT,磁共振,彩超肝肾功能)
若有肾功能异常,肝功能异常,应进行针对性的治疗。
研究动态
在服用格列卫时,腹腔里的肿瘤慢慢长大,不一定是产生了耐药现象。应该采取再手术后,继续服药,有利于患者的生存时间和生存质量。而在肝脏上出现肿瘤说明已经产生了耐药现象。
今天GIST正逐渐成为一种可控的慢性疾病,绝大部分的患者能够恢复正常生活。属于实体恶性肿瘤在治疗上最有成效的唯一的成功模式。世界上对GIST的分子靶向药物的研究和研制层出不穷。
患者最关心的问题
我属于哪一期?有没有必要做病理再会诊?
我的基因检测的结果是什么?适应什么样的药物治疗?
患者什么时间才知道已经治愈了?治疗后复查内容包括些什么?
服用格列卫的同时,肝脏上出现了,是不是产生了耐药性?
对于特殊性的GIST,是否考虑服用海唯口服液最合适?
良好的运动计划是什么?良好的膳食计划是什么?
 
胃肠道间质瘤良恶性及恶性程度的判断
侯英勇
据文献记载,很可能是Morgagni于1762年报道了第1例胃平滑肌瘤,之后100余年,Virchow报道了第1例胃恶性平滑肌瘤。现在大家都知道,以往报道的胃肠道“平滑肌肿瘤”约70%是现代意义上的胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumor,GIST)。从这个历史可知,GIST包括良性和恶性的病例。需要指明一点,将肿瘤分为良性和恶性是一种较绝对的看法和较方便的说法,实际上对绝大多数肿瘤来说,包括良性、交界性和恶性(低度、中度、高度恶性)的病例,GIST也是如此。
现在,GIST是一个非常热门的话题,因为这个肿瘤已从传统化疗和放疗最不敏感的肿瘤转变为分子靶向治疗的典范。伊玛替尼(imatinib,商品名Gleevec,格列卫)分子靶向治疗能使80%的复发或转移的恶性GIST患者获益,伊玛替尼新辅助治疗结合手术治疗可能治愈恶性GIST,伊玛替尼辅助治疗可延长恶性GIST的无瘤生存时间。而GIST包括从良性至高度恶性广谱的生物学行为,为延长生命,提高生活质量,节约费用,避免无效治疗,准确判断GIST的良恶性以及恶性程度,协助临床和患者选择恰当的治疗,比以往无有效药物时期显得更重要,而认为GIST均是恶性或现今不需要区分良恶性的提法实际上是一种倒退。
病理医生每天的工作即是区分疾病类型、区分肿瘤性质、鉴定药物治疗的靶点。但是,如何判断GIST生物学行为是病理界公认的难题。文献中有关这一问题的研究较多,但仍颇为模糊,表1列举了以往一些判断良恶性的方法,从表1可以看出,研究者对良恶性的界定往往是不清晰的,对于诊断恶性的最低限缺乏相对准确和统一的描述。正因如此,不同研究组有关GIST 生存率的报道差异非常大,5年无瘤生存率和5年总生存率分别从45%至89.4%,以及28.0%至86.0%不等,这说明不同研究组或不同病理医生之间对GIST的认识有很大的差异(表2)。
表1:以往文献中报道的判断恶性GIST的参考标准
研究组/年
肿瘤部位
标准
Akwari/1978
小肠
连续地发现1个核分裂/10HPF
Shiu/1982
至少有一项指标:如1个核分裂/10HPF,和浸润,富于细胞,核异型,坏死
McGrath/1987
胃肠道
参考肿瘤的分化,细胞丰度,间变或异型以及核分裂
Miettinen/1988
胃肠道
非恶性:富于细胞的梭形或圆细胞肿瘤
恶性:显著的核分裂或肿瘤转移
Ng/1992
胃肠道
恶性病例由病理医生诊断
Haque/1992
直肠
良性:随访超过10年无复发或随访不足10年但形态学符合随访10年无复发的患者
恶性:随访过程中患者有复发、浸润和转移或随访不足10年尚未复发但形态学类似此组患者
Yu/1992
Besana-Ciani/
2003
消化道
良性:0-2个核分裂/30HPF,梭形细胞,无异型;或0 /30HPF上皮样细胞型
交界性:2-3 核分裂/30HPF,梭形细胞型,轻度多形性;或3-4 核分裂/30HPF,梭形细胞型,无异型;或1个核分裂/30HPF,上皮样细胞型
恶性:5个核分裂/ /30 HPF,梭形细胞型,无异型,或3个核分裂/30 HPF,梭形细胞型,明显的多形性,或 >2个核分裂/30 HPF,上皮样细胞型
Ueyama/1992
消化道
肉瘤:核分裂≥5个/50 HPF
Amin /1993
 
(1) 良性:核分裂<5个/50 HPFs 并且< 5 cm
(2) 交界性: 核分裂<5个/50 HPFs 和> 5 cm
(3) 恶性:核分裂> 5个/50 HPFs 和任何大小
Carrillo/1997
消化道
文中没有明确定义
DeMatteo/2000
消化道
由病理医生从组织学上判断为恶性
Panizo-Santos/
2002
消化道
临床上:
(1)良性:无瘤生存超过3年
(2) 恶性:无论随访多长时间只要出现局部复发或远处转移
(3)中间性:随访不满3年未出现转移或局部复发
Panizo-Santos/
2000
消化道
形态学上:
(1)     良性:核分裂<5/50 HPFs 和< 5 cm
(2)     交界性:核分裂 <5/50 HPFs 和> 5 cm
(3)     恶性:核分裂> 5/50 HPFs 和任何大小
Crosby/2001
小肠
选取诊断为小肠肉瘤或恶性GISTs者
Hasegawa/2002
消化道
无恶性标准,对所有患者进行分级
Ando/2002
 
组织学上诊断恶性依据高分裂数,高细胞丰富度和重度异型。依据文献和经验,核分裂标准为:0-2个/10HPF(视野面积0.20 mm2) 为良性;≥3个/10HPF为恶性
Fujimoto/2003
至少1个核分裂即诊断为恶性
Tran/2005
消化道
依据病理组织学诊断并登记为恶性GISTs者
Nilsson/2005
消化道
NIH共识标准和明显恶性组(初诊时已有转移)
Huang/2006
消化道
NIH 共识标准
Rubio/2007
消化道
进入肿瘤登记系统的恶性GISTs
Gutierrez/2007
消化道
进入肿瘤登记系统的恶性GISTs
Shirin/2007
消化道
良性:无局部和远处转移
恶性:局部播散、累及邻近器官、远处转移或腹膜播散
 
表2:文献中报道的GIST 5年无瘤生存率和5年总生存率
研究组
 
发表
时间
收集年限
患者数
肿瘤
性质
切除方式
R0-R1/R2
5年无瘤生存率(%)
5年总生存率(%)
Akwari
1978
1950-1974
108
恶性
52/56
/
50.0/
Shiu
1982
1949-1973
41
恶性
32/9
/
56.0/0
McGrath
1987
1952-1984
51
恶性
30/21
58.0
63.0/10.0
Ng
1992
1957-1997
191
恶性
99/92
/
48.0/
Conlon
1995
1982-1991
38
恶性
27/7
 
28.0
DeMatteo
2000
1982-1998
200
恶性
80/120
45.0/无
54.0/无
Crosby
2001
1989-1998
50
恶性
35/15
/
42.0/8.0
Singer
2002
1990-2000
48
所有病例
36/12
49.0
 
Fujimoto
2003
1962-1999
140
恶性
135/5
 
86.0/?
Tran
2005
1992-2000
1458
恶性
/
/
45.0
Rubio
2007
1994-2001
46
恶性
46/?
/
63.6
Pierie
2001
1973-1998
70
所有病例
41/29
 
42.0/9.0
Hasegawa
2002
1970-2000
171
所有病例
171/无
 
81.7/无
Wong
2003
/
108
所有病例
108/无
 
76.5/无
Lin
2003
1988-2001
81
所有病例
62/19
 
73.0/26.0
Besana-Ciani
2003
1987-2001
14
所有病例
15/4
/
63.0
Nakamura
2005
1986-2002
80
所有病例
80/0
89.4
 
Huang
2006
1985-2002
277
所有病例
277/无
 
85.0/无
Wu
2006
1983-2002
100
部分病例
100/0
43.7
50.5
R0:完全切除且切缘阴性;R1:完全切除但镜下切缘阳性;R2:姑息性切除

 
 
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