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慢粒性白血病
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慢粒性白血病(CML)

生物学

慢性髓性白血病——慢粒性白血病(CML)的特征是髓系细胞的过度产生和累积,导致显著的脾大和外周血白细胞过高。循环中的自细胞由看似正常的粒细胞或杆状核细胞组成,也有一些为较早期的髓系细胞,偶尔有原始细胞。这些细胞保留有正常的功能,因此患者常常能够生存很多年,在病情活动时应用相对非特异性的治疗如美法仑或羟基脲以防白细胞数过高而致命。但是随着病情进展,白血病克隆越来越不稳定,疾病逐渐进展为与急性白血病类似的状态。

    CML.生物学的研究发现疾病来源于非常早期的多能造血干细胞,因此,尽管临床主要表现为粒细胞的过度增殖,CML患者的红细胞、巨核细胞、巨噬细胞、甚至B淋巴细胞都可来源于恶性克隆。

    90%的CML.患者骨髓细胞中发现Ph染色体。Ph染色体由9号和22号染色体长臂的平衡易位所产生,这是发现的第一种与特定的肿瘤有关的染色体异常。这一易位使得9号染色体上ABL原癌基因的大部分移位,与22号染色体BCR基因的5部分关联。BCR基因的断裂点位于两个相对短的序列之中。一种序列中,主要的断裂点集簇区(6cr)涉及所有的CML.和半数Ph+AIJL,转录产生的嵌合蛋白是一杂合的p210蛋白;另一序列,次要的断裂点集簇区(m6cr)产生的是p190嵌合蛋白,与另外50%的Ph+ALL有关。这两种情况下,易位使得ABL特异性酪氨酸激酶持续表达。最近的研究发现许多有CML.临床表现而无通常的细胞遗传学改变者具有分子水平的BCRABL易位。现在一般认为真正的BCRABL阴性的CML。不存在。对于CML。来说BCRA舭易位并不仅仅是一种标记而已。利用逆转录病毒将p210蛋白的基因导人小鼠的造血干细胞,可出现一种类似CML的综合征。

临床特征

   CML。一般分为慢性期、加速期和急变期。超过90%的患者在慢性期得到诊断。25%的患者因血常规检查而偶然诊断本病。但是更多患者表现为疲乏、体重减轻、盗汗、脾大引起的左上腹胀满。偶尔可以见到血小板增多引起的出血。中性粒细胞的功能一般正常,因而很少以感染为首发表现。有时出现白细胞淤滞的症状,尤其在白细胞数超过400×10L时,白细胞淤积在肺、脑、视网膜血管可导致呼吸困难、困倦、神志不清或视力低下。最常见的体征是脾大,发生于60%的患者,可以非常显著,到达骨盆边缘。慢性期淋巴结肿大不常见。少见的情况下,患者诊断时已处于急变期,其临床表现与急性白血病患者类似。

实验室检查

    诊断时所有的患者都有白细胞增高,数目自(101000)×109L以上不等。多数细胞为髓系细胞,从髓系原始细胞到表现成熟的中性粒细胞不等。有时见到嗜酸陛粒细胞,嗜碱性粒细胞常见,血小板数常增高,有时表现轻度贫血,骨髓检查发现髓系增生极度活跃,偶尔伴有骨髓纤维组织增加。多数患者骨髓中的原始细胞少于5%。外周血中性粒细胞的碱性磷酸酶计数明显下降。由于转钴胺素I和Ⅲ的

水平增高,维生素B。:水平常很高。血LDH和尿酸水平有时增高。骨髓细胞遗传学分析发现Ph染色体可诊断CML

鉴别诊断

    CML的诊断一般并不困难。任何患者表现为持续的无法解释的外周血中性粒细胞升高,尤其表现脾大时,应怀疑患有CML。对骨髓标本进行细胞遗传学检查以确定诊断。对于临床表现典型而细胞遗传学正常者应行分子生物学检查以寻找有无杂合的BCRABL基因。与CML.相似的疾病包括各种淋巴增殖性疾病(真性红细胞增多症、特发性骨髓纤维化和原发性血小板增多症,以及慢性粒.单系白血病。

治疗

    CML患者在慢性期一般状况通常较好、可耐受,但是随着患病时间的延长,疾病的临床表现开始发生改变。约23的患者进入加速期,其特点是原始细胞超过15%或外周血或骨髓中嗜碱性粒细胞超过20%,非治疗措施引起的血小板下降低于100×10L,显著的髓外造血或发现除Ph染色体以外的染色体改变。另外13的患者突然出现原始细胞危象,骨髓或外周血中原始细胞超过30%。23的急性期患者与急性髓性白血病相似,另外13与急性淋巴细胞性白血病相似。

常规治疗  对于新诊断的慢性期CML,传统的治疗包括美法仑,起始剂量为每日24mgm。,或羟基脲,起始剂量为12mgm。。这些药物可控制患者的症状,将外周血白细胞维持在20×10’/L以下。经过这些治疗,慢性期常为35年,一旦发生急变,平均生存期不超过6个月。Sokol研究了625例年龄为550岁的患者,发现应用传统化疗治疗者,下列5个参数可用于预测生存,即性别、脾脏体积、血小板数、血细胞比容,外周血中原始细胞的百分数。后来,对比美法仑和羟基脲的随机试验表明应用羟基脲者的慢性期和总生存期都延长。

干扰素  最近,研究表明单用干扰素或在羟基脲控制了白细胞数之后应用,干扰素都能够控制CML.的外周血细胞数。另外,应用干扰素治疗的患者有5%一20%可以达到部分或完全细胞遗传学缓解,而这在羟基脲治疗时是很少见的。干扰素的疗效呈剂量依赖性,5×10U(m。·d)或更高剂量时效果最佳,一些随机研究将羟基脲单药与干扰素单药或羟基脲联合干扰素作对比,多数研究中,干扰素治疗者的慢性期持续时间和总生存得到了改善。最近的一项荟萃分析表明应用含干扰素的方案后5年生存率提高了15(57vs42)。那些达到细胞遗传学完全缓解的患者预后尤其好。更近的随机研究表明干扰素加阿糖胞苷可以增加血液学和细胞遗传学异常的缓解率,但对生存是否有影响还不确定。

    干扰素较羟基脲的副反应多,包括发热、寒战、不适、食欲减退、肌痛以及少见的自身免疫性疾病,缓慢增加剂量和加用对乙酰氨基酚可以减轻这些并发症。多数患者的上述症状在23个月后消失。STI-571   sTI 571是一个BCR-ABL酪氨酸激酶的特异性抑制剂,后者几乎在所有的CMI.都被持续激活。最近完成的一项剂量探索研究中,急变期CML。或Ph阳性的ALL应用ST-I 571 3001000mgd口服,21CML。中完全缓解为4例,20ALL.患者完全缓解为14例。但不幸的是,这些反应多数不持久。54例慢性期CML

53例达到血液学完全缓解,主要的细胞遗传学改变的缓解率为31%,结果令人鼓舞。此药的耐受性较好。

骨髓移植  骨髓移植是唯一能治愈CML.的手段。约15%接受HLA相合的同胞的干细胞移植者的急变期患者得到治愈,如移植在加速期进行,则效果提高到40%。慢性期进行移植者效果最好。无论国际骨髓移植登记组的几千例资料,还是大的单中心研究,如西雅图的报告,都认为HLA相合同胞供者移植能够治愈65%一75%的患者,约15%的患者出现复发,15%死于移植相关的并发症。

    多数有关异基因移植治疗CML的研究发现年龄是一重要的预后因素。但是,最近报道超过50%~65%的患者达到长期存活。多数研究发现从诊断到移植的时间同样影响移植的效果,诊断后一年内进行移植者的效果最佳。多数研究采用美法仑加环磷酰胺或环磷酰胺加全身放疗进行预处理,随机对照研究发现两者的效果相似,多应用环孢素A和甲氨蝶呤预防GVHD

有关相合的无关供者干细胞移植治疗CML的报道逐渐增多。近期登记的结果表明50%的患者有长期无病生存的可能,一些大的单中心的报道高达75%。无关供者移植效果差的原因几乎都是因为GVHD和相关感染增加所致。一些试验性研究报导了自体移植治疗CML的结果,目前为止,没有证据表明自体移植能够延长CML的生存期或将其治愈。

酪氨酸激酶抑制剂   第一代酪氨酸激酶抑制剂(TKI)——伊马替尼(格列卫)使得慢性髓性白血病(CML)的有效治疗出现了极大的进展,目前已成为CML一线治疗的首选。

伊马替尼第二代药物尼洛替尼已经上市应用于治疗伊马替尼耐药和不耐受的CML

而第二代TKI药物迖沙替尼已被美国FDA批准用于治疗伊马替尼耐药和不耐受的CMLPh染色体阳性的急性淋巴细胞白血病。迖沙替尼具有更强的抑制BCR-ABL作用,体外研究显示期抑制BCR-ABL的强度为伊马替尼的325倍,尼洛替尼的16倍。

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